「高血糖のメモリー」消去へ。前人未到の挑戦

第2章 「高血糖のメモリー」消去へ。前人未踏の挑戦

 ブドウ糖を点滴でなく、口から取り込んだほうが、膵臓のβ細胞からインスリンがたくさん出ます。これは、口から入ったブドウ糖が消化管を通ったとき、インクレチンというホルモンが分泌されるからです。インクレチンの一種であるGLP-1は、有能なマネージャーのように、血糖値が高いときは膵臓のβ細胞にインスリンを分泌するよう働きかける、同じく膵臓のα細胞グルカゴンの分泌を抑制させる、β細胞を増生する、腹八分目で抑えるよう脳にメッセージを送る、といった具合に、本当に様々な役割を一手にこなすのです。

 ところが、有能なGLP-1にも弱点がある、というお話を第1章でしました。小腸や大腸からGLP-1が分泌されても、あっという間に消えてなくなってしまうのです。体で分泌されたホルモンや、体に投与された薬が血液の中で最高の濃度になってから、2分の1の濃さまで下がるまでの時間を半減期といいます。一般的に、何かの効き目がある成分が、2分の1の濃さになると、その効き目を失ってしまいます。そこで、この半減期が、ホルモンや薬が作用する時間の目安になります。

 GLP-1の半減期はというと、1、2分です。せっかく小腸や大腸から現れて、これから膵臓や脳に働きかけようとしているそばから、どんどんGLP-1は消えてなくなってしまうわけです。

 では、GLP-1があっという間に消えてしまうのは、なぜなのでしょうか。

 GLP-1はインクレチンというホルモンです。ホルモンは、ごくごく小さな物質であるため、眼で見ることはできませんが、仮に“ミクロの世界を見られる眼”でこのGLP-1を見たとすると、かなり長細い鎖のような構造になっていることがわかります。

 GLP-1は、複数の分子からなるアミノ酸という化合物が、さらに数珠つなぎになって鎖のような形になっています。ヒストン、アラニン、グルタミン酸、グリシン、トレオニン、フェニルアラニン……といった様々な種類のアミノ酸が、一つながりになっています。こうして、アミノ酸がいくつもつながってまとまっていることで、GLP-1は力を発揮します。マネージャーとしての力を発揮することができるのは、様々なアミノ酸が決められた順番で数珠つなぎになっているからです。

 もし、このアミノ酸の数珠つなぎが“ぶちっ”と切れてしまったら、GLP-1は力を発揮できなくなります。そうなれば当然、β細胞に「インスリンを出してください」とか、脳に「もう満腹ですよね」とかいったメッセージを送ることができなくなります。

 実は、小腸からGLP-1が分泌されて、これから活躍しようというとき、すぐにアミノ酸の数珠つなぎを切りにかかる物質が、体の中で待ちかまえているのです。

 それは「DPP-4」と呼ばれる物質です。「ジペプチジル・ペプチダーゼ-4」(Dipeptidyl Peptidase-4)という物質の名前から付けられたもので、この物質も多数のアミノ酸からできています。このDPP-4という物質は、酵素の一つです。テレビのコマーシャルなどで「酵素がパワーを発揮!」などといった謳い文句を耳にされることがあると思います。まず、酵素というものがどんなものかを説明します。

 体の中では、ふだんの食事で体の中に入った栄養素が腸で吸収されて形を変えたり、お酒に含まれるアルコールが肝臓で処理されて毒のないものに形を変えたり、様々な変化が起きています。こうした変化を“ミクロの眼”で見ると、ある原子が他の原子に入れ替わったりしていることがわかります。こうした変化は、生体の化学変化といわれます。

 では、生体の化学変化がどのように起きるかというと、ここに酵素の役割が関わってきます。酵素も、様々な原子や分子が結びついてできた物質です。この酵素が、栄養素やアルコールなどに働きかけをして化学変化を起こさせるのですが、そのとき酵素は自分では何も変化することはありません。それでも酵素が存在しないと、栄養素は吸収される形に変化しないし、アルコールも毒のない形に変化しないのです。このように、生体の化学反応の中で、自分は変化しないけれど変化を促す物質が酵素です。

 酵素の主な働きの一つに、“分解”があります。なにかの物質に働きかけて、まさにその形をバラバラに断ち切ってしまいます。生体内の物質が分解されることも化学変化の一つです。

 DPP-4という酵素は分解を得意としています。 アミノ酸がつながっている物質の“端っこ”のほうに目をつけて、端から2番目のアミノ酸が、プロリンまたはアラニンというものであるときだけ、そこを切断しようとします。このDPP-4の格好の対象となるのが、GLP-1やGIP、つまりインクレチンです。GLP-1の端の片方には、端から2番目にアラニンがあります。同じくGIPの端から2番目にもアラニンがあります。

 DPP-4は、血液の中などに含まれており、当然、小腸の近くにある血管のあたりにも存在します。そのため、小腸でGLP-1が分泌されれば、「あ、GLP-1が出てきましたね。出番だ!」と、すぐに小腸近くのDPP-4がGLP-1を切りにかかります。切るところはいつも同じ。片方の末端から2番目のアラニンです。

 端っこのアミノ酸が2つ分だけ切られただけでも、有能なマネージャーだったGLP-1は力を発揮しなくなってしまいます。DPP-4によって切断されずに、膵臓のβ細胞やα細胞に働きかけることができるGLP-1は、全体の1割ほどしかないといいます。DPP-4に次々と切られていき、どうにか生き残った1割が、やっとのことで膵臓に「インスリンを分泌してください」と言っている、というのが私たちの体の中で起きていることです。

 なぜ、GLP-1という人の体にとって大切なホルモンを切ろうとする酵素が存在するのか、その理由はいまも謎のままです。糖尿病を治すという点からすれば、「DPP-4は悪者」であることは間違いありません。

 DPP-4という酵素がGLP-1やGIPを分解しているということは、1994年に発見されました。「GLP-1のうち1割しか膵臓にメッセージを送れないのか」と、研究者たちが落胆したかというと、むしろその逆です。「GLP-1を切断している酵素の正体がDPP-4であるとわかった。ならばDPP-4を働かなくさせる方法を考えれば、GLP-1はもっと力を発揮するはずだ!」ということがわかったのも同然だからです。

「GLP-1は糖尿病の問題にとってプラスとなる様々な働きをする。DPP-4がそれをさせなくする。DPP-4を働かなくさせれば、GLP-1がもっと働くようになる」。このような理論をもとに開発された薬があります。では、いよいよ、この本の主役「DPP-4阻害剤」に登場してもらいます。

「DPP-4阻害剤」もそうですが、薬には「何々阻害剤」という呼び名が付くことがよくあります。「阻害」は、邪魔をすること。つまり「何々阻害剤」は、「何々の働きを邪魔する作用をもった薬」という意味が込められています。

 1994年に、DPP-4がGLP-1を分解することが示されて以来、DPP-4の働きを阻害する薬の開発が、多くの製薬会社によって進められてきました。DPP-4阻害剤と一口に言っても、DPP-4を働かなくさせる方法はいくつかあります。そのため、薬の種類も複数あります。

 薬を製造・販売する承認を出すのが比較的早い米国では、日本に先駆けて2006年に「シタグリプチン」というDPP-4阻害剤が発売されました。米国ではまた、「サクサグリプチン」という薬も2009年に発売されました。欧州では「ビルダグリプチン」という薬がすでに発売されています。

 日本は、一般的に新薬の製造・販売の承認には慎重と言われています。しかし、ついに2009年12月、日本でもDPP-4阻害剤の発売が開始されました。米国で最初に発売されたのと同じ「シタグリプチン」です。日本では、小野薬品工業が「グラクティブ」、MSD株式会社が「ジャヌビア」という商品名で、シタグリプチンを販売しています。2010年10月、両社は、これらの商品とインスリン製剤との併用療法による効能についての追加申請をしました。

 薬の呼び方には、一般名と商品名というものがあります。一般名は、ある薬に対して初めに付けられる呼び名で、構成する元素や分子の構造などから付けられています。一方、商品名は、製薬企業がその薬を販売するときに付ける呼び名です。本書では原則的に一般名を使うことにしますが、みなさんが、病院などで医師や薬剤師の方から薬の説明を受けるとき、一般名でなく商品名が使われることも多いと思います。そこで、日本ですでに発売されている薬については、初めて紹介するところで商品名も表記することにします。

 DPP-4阻害剤としては、他に「アログリプチン」という薬剤もあります。開発をした武田薬品工業は、「ネシーナ」という商品名で発売しています。

 このように、製薬会社はこぞって、DPP-4阻害剤の開発と製造・販売に動き出しているところです。DPP-4阻害剤がいかに注目されているかがうかがえます。加えて、患者の方々にとっても、同じ作用のある薬が複数開発研究され、発売されることには、それなりの利点があります。

 薬も市場に出まわる商品ですから価格があります。例えば、自動車メーカーで「うちはエコカーを200万円で売ります」「うちは180万円で売ります」といったように価格競争が行われれば、ユーザーにとってより手頃な価格で車を買えることになります。これと同じことが薬の価格競争にも言えます。A社、B社、C社、D社、E社と、多くの製薬会社が同じ種類の薬を販売すれば、競争原理が働いて年々、薬の単価は下がってくることでしょう。

 もう一つ利点を挙げるとすると、複数の薬の中から自分に適した薬を選ぶことができる、ということがあります。同じ作用を持つ薬の中でも、A社の薬をある患者さんが使うと発疹などの副作用が出るものの、B社の薬に切り替えると発疹が出なくなった、といったことはよく起きるものです。薬の効き方は基本的に同じであっても、ちょっとした構造の違いなどからそのような差が出るようです。様々な製薬会社が出す薬の中から、最も自分が安心して使える薬を選べるということはとても大切なことです。日本でも今後、多種類のDPP-4阻害剤が発売されていけば、より多くの方が糖尿病治療の効果を実感できることになります。

 DPP-4阻害剤が、どのようなしくみで糖尿病に効くのかは、おわかりいただけたかと思います。DPP-4の働きを邪魔することで、GLP-1が力を発揮できるようにし、インスリンの分泌を増やしたり、グルカゴンの分泌を抑えたりする、といったことです。

 薬の特徴を説明する上では、優れた点や劣った点を他の薬と比べることも大切です。そこで、まず、これまで糖尿病治療薬として使われていた代表的な薬をいくつか紹介して、それらの薬のメカニズムとともに課題を挙げてみます。その上で、DPP-4阻害剤はその課題にどれくらい対処できているのかを示してみたいと思います。

 まず、「スルフォニル尿素薬」あるいは「SU剤」と呼ばれる薬があります(商品名は、アマリール、オイグルコンあるいはダオニール、グリミクロンなど)。経口糖尿病薬の中では伝統的なものです。

 SU剤は、膵臓のβ細胞を刺激して、インスリンの分泌を促す作用があります。1日1回から2回、使用するのが主流です。

 SU剤は、インスリンの分泌を促す一方で、過食になる場合があるということが、大きな課題点です。SU剤の多くでは、使うと激しい空腹感を覚えることがあります。「やけにお腹が空くな」と思って、たくさん食べてしまうと、それにより血糖値が高くなってしまいます。

 次に、「速効型インスリン分泌促進剤」と呼ばれる薬を紹介します(商品名は、グルファスト、スターシスあるいはファスティックなど)。β細胞に働きかけてインスリンの分泌を促します。この点は、SU剤と同じですが、速効型インスリン分泌促進剤は、SU剤よりも“より速く効く”という付加価値が加わったものとお考えいただければと思います。食後に血糖値が高くなりやすく、空腹時にそれほど高くならない方には、この薬が選択されることが多くあります。服用は食直前に1日3回が原則です。

 速効型インスリン分泌促進剤は、SU剤よりも速効性がありますが、反面、血糖値を下げる効果が弱い点が指摘されます。

「ビグアナイド剤」という薬は、米国では価格が安いこともあり、糖尿病の第一選択剤となっています(日本での商品名は、メトグルコ、メルビン、メデットなど)。ビグアナイド剤の中でも代表的なものは、一般名で「メトフォルミン」と呼ばれています。ビグアナイド剤が糖尿病に作用するメカニズムはいくつかあります。まず、体の至るところにある骨格筋や脂肪などの細胞に働きかけて、血液中にあるブドウ糖を取り込もうとさせる作用があります。ブドウ糖が細胞の中に取り込められれば、それだけ血液中のブドウ糖の量を減らすことができる、つまり血糖値を抑えられることになります。また、小腸からのブドウ糖などの栄養素の吸収を妨げる作用があります。これは、GLP-1の分泌を増やすことにつながります。さらに、肝臓から血液にブドウ糖が出ていくのを妨げる作用もあります。血液にブドウ糖が出ていかなければ、当然、血糖中のブドウ糖の量は少なく抑えられます。

 心臓、腎臓に重症の合併症がある方にはこの薬はあまり勧められません。また、副作用として嘔吐、下痢、脱力感などが起きることがありますので、その場合も患者さんには使用を中止していただいています。

「α-グルコシダーゼ阻害剤」という薬も使われています(商品名は、ベイスン、グルコバイ、セイブルなど)。α-グルコシダーゼ阻害剤には、食べたものに含まれる糖質の分解や吸収を遅らせる作用があります。糖質の消化を促す酵素であるα-グルコシダーゼの働きを邪魔するのです。食べ物を食べた直後は、急に血糖値が上がりますが、これを抑える効き目がある薬です。

 α-グルコシダーゼ阻害剤の副作用として挙げられるのが、お腹がはったりおならが増えたりすることです。2週間ほど使用を続けていればおならの数も減っていきますが、特に女性の中には使うのをためらう方もいらっしゃいます。

「インスリン抵抗性改善剤」という薬もあります(商品名は、アクトス)。この薬はインスリンを出すほうでなく、インスリンを受けるほう、つまり骨格筋や脂肪細胞に対して働きかけをするものです。糖尿病の方には、インスリンに対する細胞の反応が鈍くなっている方もいらっしゃいます。こうした症状を、インスリン抵抗性があるといいます。インスリン抵抗性改善剤は、インスリンに対する細胞の反応をより高くさせることで、インスリンを効率よく働かせるようにします。

 インスリン抵抗性改善剤には、使うと皮下脂肪が増えて体重が増えてしまうという難点があります。1カ月で2、3キロ体重が増える場合もあります。また、心臓に負担をかけるおそれがあるため、心臓の機能が低下している患者の方には使用を避けていただくことがあります。また、薬剤性の肝臓障害が起きるおそれもあるため、月1回の肝機能検査を受けることも勧めています。

 ここまで紹介した従来の薬は、すべて経口血糖降下薬、つまり飲み薬としての糖尿病薬です。既存の糖尿病治療という点でもう一つ加えますと、「インスリン注射」があります。体内ではβ細胞から分泌されるインスリンも、遺伝子工学の進歩によって、いまは人工的に合成することができるようになっています。そこでインスリンを注射して、体内に取り込むわけです。インスリンを経口で飲んでも分解されてしまうため、注射で取り込む必要があります。

 1型糖尿病の患者さんは、β細胞そのものが壊れてしまっているため、インスリンを体外から取り込むしかありません。一方、2型糖尿病の患者さんも、食事療法、運動療法、経口薬投与などで血糖のコントロールをできないとき、インスリン療法を行うことがあります。

 インスリン注射は、糖尿病治療の中で最も確実に血糖値を下げることのできる方法の一つです。「インスリン注射を始めるまでになるとは、自分の病もここまで来たか」と落胆することはありません。糖尿病を悪化させないためのインスリン注射です。拒否して治療を放っておくよりも、注射を続けるほうが糖尿病治療にとってプラスであるのは言うまでもありません。

 さて、五つの経口薬とインスリン注射について見てきましたが、まだ申し上げていない、従来の治療法での大きな問題があります。それは「低血糖」です。紹介した従来の薬や治療法のいくつかには、食べた物の量に比べてインスリンの作用が高まれば、この問題が起きるおそれがあります。

 糖尿病治療の基本は、高くなった血糖値を下げることにあります。しかし、薬を飲んだり、インスリンを注射したりすると、血糖値が下がりすぎてしまうことがあります。血液中のブドウ糖の量が多すぎると糖尿病になりますが、逆にブドウ糖の量が減りすぎても問題です。そもそも、ブドウ糖は人間の活動のエネルギーの源です。このブドウ糖が体の中で不足しだすと、すぐに体は「おい、ブドウ糖が減っているではないか。これはまずい」と、敏感に警告を発します。

 健康な人の血糖値は、空腹時で100㎎/㎗ほどですが、これがほぼ70㎎/㎗未満になると「低血糖症」となります。ただし、70㎎/㎗未満にならなくても、自覚症状が表れます。不快感を覚える、物事に集中できなくなる、考えがまとまらなくなる、さらに、いらだちを覚える、目がちらつく、だるさが強くなるといったように自覚症状が進みます。

 この段階で、ブドウ糖を体に取り込まないと、冷や汗、手のふるえ、脈拍の速まり、動悸の高まりなどの症状が表れます。これらも、「これはまずいぞ」という体からの警告の結果、表れるものです。ただちに、ブドウ糖を摂らなければ、昏睡状態や死に至ります。

 これまでの糖尿病の治療では、「いかに血糖値を低く抑えるか」とともに、「いかに血糖値を下げすぎないか」という相反する課題を抱え込むのが常でした。

 ここまでの、従来の治療法の課題を整理してみます。これまで使われてきた薬や、インスリン注射やSU剤における大きな課題として、まず、「脂肪の増加や過食により体重が増えてしまうこと」、さらに大きな問題として、「低血糖が起きるということ」を挙げることができます。

 これらの課題に対して、DPP-4阻害剤はどう答えてくれるでしょうか。

 まず、体重の増加という課題に対して、DPP-4阻害剤はどちらかといえば、血糖コントロールが悪い場合は、体重を減少させるか、現状維持に作用します。

 DPP-4阻害剤は、DPP-4の働きを邪魔することで、インクレチンのGLP-1が長い時間、力を発揮するように作用する薬です。第1章で、GLP-1というホルモンの優れた特徴をいくつか紹介しましたが、その中に「腹八分目で抑える」という特徴があったのを覚えていらっしゃいますか。GLP-1は、膵臓のβ細胞やα細胞に働きかけるだけでなく、脳の「食欲中枢」という部分にも働きかけるというお話です。食欲中枢に「もうお腹いっぱいですから」という、いわば都合のよい情報を伝えることで、食欲中枢が「ふーん、もうお腹いっぱいなのか」と反応していることが考えられます。その結果、食事を“腹八分”で抑えることができるわけです。DPP-4阻害剤を使えば、この“腹八分目効果”を持つと思われるGLP-1を大いに活かすことができるのです。少なくとも言えることは、DPP-4阻害剤を使うことが直接的な原因となって体重が増加するということはないということです。

 もう一つの大きな課題である低血糖についても、DPP-4阻害剤がどう答えてくれるか紹介します。

 DPP-4阻害剤の“腹八分目効果”よりもはっきり言えるのは、「低血糖の心配は、従来の治療法に比べて限りなく小さい」ということです。

 これも、GLP-1の特徴を振り返っていただければご理解いただけると思います。第1章で、私はGLP-1の第一の特徴として、「血糖値に合わせてインスリンを分泌する」ということをお伝えしました。GLP-1は、血糖値が上がったときだけ、膵臓のβ細胞にインスリンの分泌を促すのです。逆に、血糖値が正常なときは何も働きかけず、インスリンの分泌を促すようなことはしません。

 もう少しこの作用を詳しく見てみます。DPP-4阻害剤の一つで、日本で2009年12月から発売されていると紹介した「シタグリプチン」の効果を示す興味深いデータがあります。それは「高血糖になればなるほど、シタグリプチンはしっかり効く」というものです。序章で紹介したように、血糖値の指標の一つに「ヘモグロビンA1c」(HbA1c)があります。この海外の試験では、シタグリプチンを使った糖尿病患者さんを「HbA1c8%未満」「8・0~9・0%未満」「9・0%以上」の三つの群に分けて、それぞれにシタグリプチンを単剤で使うよう指示しました。すると、それぞれの群で、順番に0・6%、0・8%、1・5%のHbA1cの値の低下が見られたのです。つまり、HbA1cの値が高い人ほど、シタグリプチンの血糖値への効果が大きかったわけです。

 さらに、これを逆に考えれば、HbA1cの値がさほど高くないときは、DPP-4阻害剤はほどほどに効くことになります。つまり、DPP-4阻害剤によって血糖値が下がりすぎることは起こりづらいわけです。

 これは、崖に向かって走る馬の喩えで説明することができます[図2-1]。まず、坂道の先には崖があり、崖を超えると低血糖の領域に入ってしまうというようなところを思い浮かべていただきたいと思います。従来のSU剤やインスリン注射などによる治療法では、坂道を下ってきた馬は、放っておくとそのまま崖を越えてしまい、崖の下へ突っ込んで行きました。一方、DPP-4阻害剤を使う場合、馬は坂道を下って行き崖の手前まで来ると、ここで自動的にブレーキがかかり、崖の下には落ちていかないのです。

 この、高血糖になるほどGLP-1がよく効き、正常値に近くなるほどその効き目にブレーキがかかるという特徴は、私などの糖尿病の専門家からしても、とても画期的で驚くべきことです。

 ここまで、DPP-4阻害剤のお話をしてきました。DPP-4阻害剤は、GLP-1に存分に力を発揮してもらうことで、血糖値を下げることができる薬です。

 ここで少し話はそれますが、「GLP-1の力を引き出す薬といえば、トカゲの唾液からつくったという薬もそうなのでは」と思い出される方もいらっしゃると思います。そのとおりです。アメリカドクトカゲの唾液の成分「エキセンディン-4」からつくられた「エキセナチド」も、いわばGLP-1に特徴的な効果を用いた薬といえます(商品名は、バイエッタ)。

 体から抽出された純粋なGLP-1を体の中に入れても、すぐにDPP-4がやって来てGLP-1をばらばらに分解してしまいます。一方、エキセナチドは「GLP-1に働きがよく似ている」という点だけでなく、「DPP-4には消されにくい」というしくみも追加しているのです。

 こうした薬は、「GLP-1アナログ製剤」と呼ばれています。英語の「アナログ」(analog)という言葉には、「類似物」や「相似形」といった意味もあります。このため、ある物質と同じ作用を持ちながらも、体内に入ってからの振る舞いを改良してある薬のことを「アナログ製剤」と呼びます。

 GLP-1アナログ製剤とDPP-4阻害剤には、異なる点もいくつかあります。

 まず、大きな点は、GLP-1アナログ製剤のほうは注射薬であるということです。経口の薬にすると、腸管内で分解されてしまいます。そのため、GLP-1アナログ製剤が体で作用するには、腸管を通過しない注射による方法がとられているわけです。

 また、GLP-1アナログ製剤は、注射で直接的にGLP-1に似た物質を体の中に取り込むという点で、DPP-4阻害剤よりもインスリンの分泌を促進するという特徴もあります。ごく簡単に言えば、DPP-4阻害剤よりも効き目が強いのです。

 また、GLP-1アナログ製剤には、胃排出を遅らせるという特徴もあります。胃は、食べ物を胃酸などで消化しやすい状態にしてから、小腸へと送り出す働きをしています。GLP-1アナログ製剤を使うと、この胃の機能が遅くなることがわかっています。食べた物を胃がなかなか次へ、つまり小腸へと送り出さないわけですから、文字どおり「お腹が減らない」ことになります。このGLP-1の働きは、人の体重を落とすほうに影響します。これは、糖尿病の治療にとってはプラスになるわけです。

 米国でエキセナチドが発売されてから、様々な製薬会社が、われも続かんと、GLP-1アナログ製剤の開発を進めました。「リラグルチド」(商品名は、ビクトーザ)はすでに日本でも販売されています。また、「リキセナチド」などの新薬も開発が進んでいます。

 なお、GLP-1アナログ製剤については、厚生労働省から「医薬関係者向け注意喚起」という情報が出ていることも付け加えておかなければなりません。

 2010年10月、厚生労働省が、GLP-1アナログ製剤のリラグルチド、具体的には「ビクトーザ皮下注18㎎」という商品名の薬に関して、医薬関係者に対して「使用するときは注意してください」と発表したのです。これまでインスリン治療をしていた患者さんが、ビクトーザ皮下注18㎎を使う治療に切り替えたところ、インスリンの絶対量が足りなくなって死亡した例などがあったということです。

 GLP-1アナログ製剤は、GLP-1に似た物質が膵臓のβ細胞にインスリンを分泌するよう働きかけるのであって、インスリンそのものの代わりをするわけではありません。そのため、β細胞がインスリンをほとんど分泌しなくなった患者さんに対しては、GLP-1アナログ製剤やDPP-4阻害剤を使うのは、“見当違い”ということになります。

 GLP-1アナログ製剤は、日本では、2010年6月に販売が開始されました。効き目が強いことや注射薬であることを考えると、DPP-4阻害剤よりも糖尿病の専門医による十分な見識を伴った使用が必要です。ですから、私の外来では、患者さんから「え、先生、そこまで慎重にするんですか?」と聞かれるくらい、念には念を入れて、慎重に慎重に外来で通院しながら開始するようにしています。

 この本では、GLP-1アナログ製剤のことについては、たまに触れることにして、引き続きDPP-4阻害剤のことを中心にお話をしていきます。両方の薬をまとめて言うときは、「インクレチン新薬」という表現を使うことにします。なお、GLP-1アナログ製剤について興味を持たれた方は、拙著『糖尿病に克つ新薬最前線』(朝日新書)の中に、さらに詳しく紹介していますので、こちらもご覧いただければと思います。

 DPP-4阻害剤の副次的な作用についても触れておきたいと思います。「嬉しいことに“おまけ”の効果もありそうだ」という点と、「こんな副作用もあるようだ」という点の両方を紹介したいと思います。

 まず、嬉しいほうから。一つ目は、いきなりですが「勃起不全(ED:Erectile Dysfunction)が改善される」ということが、私がDPP-4阻害剤などのインクレチン新薬を処方した経験から、明らかになってきました。

 糖尿病の患者さんの方に、糖尿病の治療薬と一緒に処方するED治療薬の薬として多いのが「バルデナフィル」という薬です。この薬はバルデナフィルという一般名よりも、「レビトラ」という商品名のほうが、圧倒的に知られているかと思います。ご存じの方が多いと思いますが、「レビトラ」は「バイアグラ」と並んで勃起不全を改善する代表的な薬です(PDE阻害剤と呼ばれています)。

 男性の性器が勃起するのは、簡単にいうと性器の付近の動脈に、血液がたくさん集まってくるからです。性器が膨張すると、静脈のほうは圧迫されるため、性器の付近に血液がため込まれる状態になります。これで勃起が続くわけです。

 しかし、高血糖が続くと、血液の流れが悪くなったり、末梢神経に障害が起きたりするため勃起しにくくなるのです。そこで、勃起を促す「レビトラ」「バイアグラ」「シアリス」などを処方するというわけです。なお、私のクリニックでは食事の影響を受けにくいという点から、バイアグラよりもレビトラの方を希望する方が多いです。

 他の病院でも行っているところがあるかと思いますが、私のクリニックでは患者さんのご要望に応じて、ED治療薬を一緒に処方するかどうか相談しています。インクレチン新薬を使い始めてからの実感では、患者さんから「ED治療薬もください」と言われるケースが劇的に減りました。自律神経障害が改善している間接的な証拠だと思います。

 また、「血圧も下がるのではないか」ということも言われています。これは、GLP-1の持つ「腹八分目効果」によってお腹が空きづらくなる、ということと関係しているかもしれません。私の仮説ですが、お腹が空かなくなれば、当然、食べ物を食べる機会も減ります。そうなれば、塩分を摂る量も減っていきます。緊張した時に作用する交感神経の働きより、食後やゆったりくつろいでいる時、満腹の時などに作用する副交感神経の働きの方が強く働くようになることでしょう。こうした単純な理由で、血圧が下がるのではないかとも考えられます。また、従来の糖尿病薬やインスリン治療では、低血糖になるとアドレナリンという、血圧を上げる物質が体の中から出てきて、血圧を上げようとします。しかし、GLP-1では血糖値が低ければインスリンを分泌する量が減りますので、DPP-4阻害剤を使用して低血糖になる心配がないのは先ほどお話ししたとおりです。低血糖になりにくければ、その分、アドレナリンが出てくる機会も減り、結果として血圧も上がりにくいのかもしれません。これらの理由から、DPP-4阻害剤を使うことで、血圧のコントロールをすることができる場合があると言うことができそうです。

 一方の副作用については、まず「発疹」が出るおそれがあります。臨床治験での成績では薬を使用した0・3%ほどの患者さんに発疹が出るというデータがあります。ぽつぽつと出るだけで、かゆみだけしか気づかないこともあります。そのため、最初は、じんま疹と思うことが多いようです。クリニックでDPP-4阻害剤を使用している患者さんの様子を見ると、花粉症の時期に発疹やかゆみが増える傾向が若干見られます。薬を使用するとき、発疹はある意味でつきものです。私の外来で経験した印象では、発現率は製薬企業が公開している発症率0・3%よりも、もう少し高いようですが、まだ、症例数が十分ではなく、確実なことは言えません。

 それと、「便秘」という副作用が見られることもあります。DPP-4阻害剤を使用すると、胃排泄の機能が低下します。そのことと関係しているものと思われます。

 他の糖尿病薬に比べて、DPP-4阻害薬の副作用は少ないというのが私の実感です。しかし、薬にまったく副作用がないということは、まずありません。外来で病院に通われてDPP-4阻害剤をお使いになる場合は、毎月1回は先生にお会いされて、コミュニケーションを密にしていただければと思います。日本人においては、まだ発売されたばかりの「新薬」であることは、忘れないでおいてください。

 糖尿病に対する医学・医療の世界では、これまで「糖尿病は不治の病」というパラダイムがありました。なぜ、糖尿病が不治の病と言われてきたのか、その理由をお話しするとともに、DPP-4阻害剤などの新薬の登場で、そのパラダイムにどのような“革命”が起きうるのかについて、お話ししたいと思います。

 糖尿病に「不治の病」という印象を強く刻み込んできた要因の一つが、「高血糖の記憶」というものです。英語では「血糖の」という意味の“glycemic”と、「記憶」という意味の“memory”という言葉から、「グライセミック・メモリー」(Glycemic Memory)と呼ばれています。

 英国で、UKPDS(the United Kingdom Prospective Diabetes Study)という2型糖尿病の患者さんを対象とした大規模な試験・研究が、1977年から1997年にかけて行われました。

 まず第一段階として、患者さんを二つの群に分けて、それぞれ内容の異なる治療法に取り組んでもらいました。最初の群に対しては、医者側が「血糖値のコントロールに厳格に取り組んでください」と指導をしました。具体的には、インスリンやSU剤などの積極的な使用によって、血糖値を抑えることを強化したのです。こちらの患者群を「強化療法群」と呼びます。一方、二番目の群に対しては、医者側が「食事療法を中心に治療に取り組んでください」と患者に呼びかけました。糖尿病、特に2型では、食事療法は伝統的に取り組まれてきました。不足しているインスリンの働きに見合った量の食べ物を摂ることで膵臓の負担を減らすことや、血糖値を高めないようにして膵臓に再び力を発揮してもらうことが、食事療法の基本的な考え方です。こちらの群を「従来療法群」と呼ぶことにします。

 強化療法群と従来療法群の患者さんは、それぞれの方法で糖尿病治療に取り組みました。その後、二つの群の差を見ると、高血糖によって細い血管がダメージを受ける「細小血管症」という症状については、強化療法群のほうが従来療法群より危険が低くなるという結果が出ました。しかし、心血管系全般については、二つの群で特に危険度の差は見られなかったのです。

 ここまでが第一段階です。

 さて、興味深いのはここからの第二段階です。どちらの群の患者さんも試験が終わると、本来の主治医の言うことにしたがって糖尿病の治療を続けました。それにより、[図2-3]のように、HbA1cの平均値などに差はなくなっていきました。

 そこで、この二つの群について、いろいろな病気あるいは死亡が起きる率を比べてみたのです。「すべての糖尿病関連のエンドポイント」「心筋梗塞」「細小血管症」「総死亡」という4つの項目で、強化療法群と従来療法群のどちらが、起きる率が高いかを調べました。エンドポイントとは試験で評価をするときに設定する項目のことです。ここでは高血糖や低血糖による死亡、心筋梗塞、心不全などが含まれます。

 すると、第二段階ではHbA1cの値はどちらも差がなかったにもかかわらず、4項目すべてにおいて強化療法群のほうが起きる率を低く抑えることができていたのです。

 この結果や、1型糖尿病患者を対象にした同様の試験の結果から、次のようなことが言われるようになりました。

「人はいったん糖尿病になると、たとえ血糖値を下げたとしても、『高血糖の記憶』が残ってしまい、糖尿病特有の病気にかかる率が高いままになる」

 たとえ、いまの血糖値の状態が良好だとしても、過去の時点で糖尿病になってしまうと、その記憶は消すことができないというのが、この「高血糖の記憶」という説で言われていることです。「高血糖の記憶」があることを示唆するこうした試験の結果から、これまで「糖尿病は不治の病である」ということが、パラダイムになっているわけです。

 しかし、私が患者さんにDPP-4阻害剤などのインクレチン新薬を使って糖尿病治療に取り組んでいただいている実感からすると、思わずこう言いたくなります。

「人はいったん糖尿病になっても、血糖値を十分に下げてそれを維持する方法を使えば、『高血糖の記憶』は消すことができる! 糖尿病による合併症を未然に防ぐことができ得る!」

 なぜ、思わずこう言いたくなるのか。それには、私自身の理論があります。

 まず、UKPDSの強化療法群と従来療法群には、第一段階で「治療を強化したか」、それとも「治療を従来どおりに行ったか」の違いがありました。第一段階におけるこの違いは、いわば「幼稚園児のとき、1年間分を先取りして小学校の勉強をしたか、普通に過ごしていたかの違い」に喩えることができると思います。

 この二人の子が小学校に入学すると、普通に過ごした子は普通に小学校1年の勉強をします。一方、先取りで勉強した子は1年早く小学校2年生の勉強をしていることになります。この「1年分」の差はその後も続きます。普通の子が中学校1年になったとき、先取りの子は中学2年の勉強に取り組み、普通の子が高校1年になったとき、先取りの子は高校2年の勉強に取り組みます。常に1年分の差がついたまま、この二人は大学受験を迎えました。結果、1年分の先取りをしてきた子は、普通に勉強してきた子よりもよい成績で難関大学に合格できました。

 UKPDSの結果を、私はそのように見ています。第一段階では強化治療群のHbA1cの平均値は、従来治療群の平均値よりも当然ながら良好でした。この“幼稚園時代”にできた差が、結局、第二段階での病気や死亡の起きやすさの差になったのではないか、ということです。

 重要なのはここからです。UKPDSの第一段階における強化療法群の患者さんたちのHbA1cの平均値はというと、強化療法群でだいたい7%台だったといいます。糖尿病治療のガイドラインでは、HbA1c6・1%以上で糖尿病型となりますから、欧米や日本でのHbA1cの測定値差が仮にあったとしても、7%台は糖尿病型の中でも、今では血糖コントロールが不十分なレベルの領域に入っていることになります。まして、従来療法群のHbA1cの平均値が7%台かそれより高いのは言うまでもありません。

 一方、DPP-4阻害剤を含むインクレチン新薬を使った治療では、HbA1cの値は日本での水準において、6・1%の壁を破り、5%台、つまり「糖尿病型」とはいえない領域まで下がってきているのです。このことは、次の第3章で、いろいろな患者さんの事例を見ながら紹介していきたいと思います。

 DPP-4阻害剤を使えば、健康な人と同じ程度までHbA1cの値を下げることができる。これは、勉強を1年分先取りしている子ども、つまり従来の薬による治療法をしている患者さんの、さらに先取りの勉強をするようなものと考えられるのです。ここまでHbA1cの値が下がれば、UKPDSのように血糖コントロールが不十分なまま観察するのではなく、むしろ血糖コントロール5%台という特別な恩恵(メリット)を十分に受けつつ観察することになるわけですから、「高血糖の記憶」を消すことができるのではないか。このように私は考えているのです。「真の意味で糖尿病を治療することができる」と私が申しているのは、まさに「高血糖の記憶」を消すことなのです。

 インクレチン新薬の登場は、私たち医療従事者に、そして患者さんに「高血糖の記憶」に対して挑戦する機会を与えてくれる第一歩になった。そう私は確信しています。「糖尿病は不治の病である」というパラダイムを変革すべき時期がついにやってきたのです。

朝日新聞出版、書籍 こんなによくなる!糖尿病 驚きの「インクレチン」新薬効果 朝日新聞出版、書籍 こんなによくなる!糖尿病 驚きの「インクレチン」新薬効果 2010年初版、著者:鈴木吉彦、40から64ページより、引用転載

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この記事を書いた人

鈴木吉彦医学博士。糖尿病分野で名医ランキング2016〜2023まで、常に掲載。Best Doctor  慶応大学医学部卒。
元、日本医科大学客員教授。現、HDCアトラスクリニック院長。
毎月通院糖尿病患者数1000名以上の糖尿病外来と併行しGLP1ダイエット外来の運用責任者
英文論文は沢山:IP:400以上。70冊以上の書籍の出版経験をもつ。累計100万部以上の書籍を出版。主たるサイト:
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https://www.glp1.com/
GLP1製剤「サクセンダ」について解説。未承認のGLP1製剤については、その危険性についても解説。現在、世界で最も注目されている糖尿病+肥満(Diabesity)やメタボ+肥満(Metabesity) を専門とする内科医師。
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